書評 – 石山生産獣医科 Ishiyama Production Medicine

6/9 産業動物獣医師のための論文の探し方

職場の同僚のために「乳房炎に関する論文の探し方」についての書類を作りました。せっかくなので公開します。

【日本語の論文を探す】
1. J-STAGEにアクセスして検索する。https://www.jstage.jst.go.jp/
J-STAGEは、日本国内の科学技術情報関係の電子ジャーナル発行を支援するシステムです。このシステムを利用することで、日本獣医師会雑誌、産業動物臨床医学雑誌、日本畜産学会報等の産業動物に関する信頼性の高い文献を横断的に検索することができます。
例）「牛、乳房炎」→1404件(2016/6/9現在)

2. CiNii Articlesにアクセスし検索する。http://ci.nii.ac.jp/
CiNii（NII学術情報ナビゲータ[サイニィ]）は、論文、図書・雑誌や博士論文などの学術情報で検索できるデータベース・サービスです。このシステムを利用することで、大きな学会の学会誌だけでなく、会報や商業誌の論文も検索することができます。
例）「牛、乳房炎」→751件(2016/6/9現在)

3. Google Scholarにアクセスし検索する。https://scholar.google.co.jp/
Google社が提供する学術論文に特化した検索サービスです。このシステムを利用することで、Web上に存在する論文をGoogle検索することができます。掘り出し物の論文が見つかることも多いですが、発行元は自身で調べる必要があります。
例）「牛、乳房炎」→約 17,600件、「cattle, mastitis」→約 85,600 件(2016/6/9現在)

【英語の論文を探す】
1. PubMedにアクセスし検索する。http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
PubMed とは、NLM（米国国立医学図書館：National Library of Medicine）内の、NCBI（国立生物科学情報センター：National Center for Biotechnology Information）が作成しているデータベースです。データベース統合検索システムEntrez（NCBI 作成）の一部として提供されており、世界の主要医学系雑誌等に掲載された文献を検索することができます。ただし、英語で検索する必要があります。検索にはいくつかのコツがありますので以下を参考にしてください。
例）「cattle, mastitis」→7978件(2016/6/9現在)

1.1. 知りたい単語をWebLSDで英訳する。http://lsd-project.jp/
WebLSDはライフサイエンスに特化したオンライン辞書サービスです。英和・和英の対訳を調べるだけでなく、単語の発音や用法・用例、さらには前後関係が統計的に理解できる共起表現など、他の電子辞書にはない特徴的なサービスを行っています。乳房炎はmastitisです。

1.2. PubMedで知りたい単語をMesh検索する。https://www.google.co.jp/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjmyP7G25XNAhUENqYKHcGrDLUQFggbMAA&url=http%3A%2F%2Flibserve.nms.ac.jp%2Fmanual5%2Fpubmed%2Fpubmedmanual5.pdf&usg=AFQjCNFzYVunHOWiRuh5oSTaux_10Tqtrw&sig2=n9clYkDjrTcyeZVolIJAYg&bvm=bv.123664746,d.dGY
PubMedでは、MeSH（メッシュ：Medical Subjest Headingsの略医学用語の見出し）用語を各論文に付与しています。MeSHとは、MEDLINEデータベースのシソーラスで、さまざまな医学用語をできるだけ統一して使えるようにまとめられた用語集です。MeSHを利用して検索すれば、より的確な検索が可能です。東京大学医学図書館が作成した図を交えたマニュアルがあるのでぜひ見て、実践してください。
例）「”Mastitis, Bovine”[Mesh]」→6654件(2016/6/9現在)

【論文を手に入れる】
1. 論文を所蔵する図書館を訪問する。
全国の大学図書館等が所蔵する図書・雑誌をCiNii Books等で確認の後、事前に連絡をしてから訪問をします。http://ci.nii.ac.jp/books/

2. 文献複写業者に依頼する。
現在、文献複写を代行する多数の業者が存在します。主なものを以下に示します。
2.1. NDL-OPAC（国立国会図書館）https://ndlopac.ndl.go.jp/
2.2. IMICOrder（国際医学情報センター) https://order.imic.or.jp/
2.3. ドキュメントデリバリーサービス（サンメディア）http://www.sunmedia.co.jp/modules/dds1/index.php
2.4. JDreamⅢ（ジー・サーチ）http://jdream3.com/

3. 電子ジャーナルを論文単位で購入する。
インターネット上の個々のサイトで論文単位の購入が可能なものがあります。以下に具体例を挙げます。
3.1. 外国雑誌
3.1.1. HighWire “Pay-for -access site” (Stanford University) http://highwire.stanford.edu/lists/ppvsp.dtl
3.1.2. ScienceDirect (Elsevier社) http://www.sciencedirect.com/
3.2. 和雑誌
3.2.1. CiNii Articles（国立情報学研究所）「Pay Per Viewでのご利用」https://support.nii.ac.jp/ja/cia/service_outline_ppv

ERα in Tac2 Neurons Regulates Puberty Onset in Female Mice

Greenwald-Yarnell ML, Marsh C, Allison MB, Patterson CM, Kasper C, MacKenzie A, Cravo R, Elias CF, Moenter SM, Myers MG

Endocrinology 2016 Apr;157(4):1555-65

PMID: 26862996

Abstract

A variety of data suggest that estrogen action on kisspeptin (Kiss1)-containing arcuate nucleus neurons (which coexpress Kiss1, neurokinin B (the product of Tac2) and dynorphin (KNDy) neurons restrains reproductive onset and function, but roles for estrogen action in these Kiss1 neurons relative to a distinct population of rostral hypothalamic Kiss1 neurons (which does not express Tac2 or dynorphin) have not been directly tested. To test the role for estrogen receptor (ER)α in KNDy cells, we thus generated Tac2(Cre) and Kiss1(Cre) knock-in mice and bred them onto the Esr1(flox) background to ablate ERα specifically in Tac2-expressing cells (ERα(Tac2)KO mice) or all Kiss1 cells (ERα(Kiss1)KO mice), respectively. Most ERα-expressing Tac2 neurons represent KNDy cells. Arcuate nucleus Kiss1 expression was elevated in ERα(Tac2)KO and ERα(Kiss1)KO females independent of gonadal hormones, whereas rostral hypothalamic Kiss1 expression was normal in ERα(Tac2)KO but decreased in ERα(Kiss1)KO females; this suggests that ERα in rostral Kiss1 cells is crucial for control of Kiss1 expression in these cells. Both ERα(Kiss1)KO and ERα(Tac2)KO females displayed early vaginal opening, early and persistent vaginal cornification, increased gonadotropins, uterine hypertrophy, and other evidence of estrogen excess. Thus, deletion of ERα in Tac2 neurons suffices to drive precocious gonadal hyperstimulation, demonstrating that ERα in Tac2 neurons typically restrains pubertal onset and hypothalamic reproductive drive.

Kiss1ニューロンには2つのpopulationが存在する。AVPVに存在する集団はGnRHのSurge generator、ARCに存在する集団はGnRHのPulse generatorと考えられている。Kiss1ニューロンからEstrogen receprotをKOするとEstrogenのfeedback機構が効かなくなり思春期発来が早まる。その主たる機能はKNDyニューロンが担っていると示す論文。

Maternal Vitamin D Deficiency Programs Reproductive Dysfunction in Female Mice Offspring Through Adverse Effects on the Neuroendocrine Axis

Nicholas C, Davis J, Fisher T, Segal T, Petti M, Sun Y, Wolfe A, Neal-Perry G

Endocrinology 2016 Apr;157(4):1535-45

PMID: 26741195

Abstract

Vitamin D (VitD) deficiency affects more than 1 billion people worldwide with a higher prevalence in reproductive-aged women and children. The physiological effects of maternal VitD deficiency on the reproductive health of the offspring has not been studied. To determine whether maternal VitD deficiency affects reproductive physiology in female offspring, we monitored the reproductive physiology of C57BL/6J female offspring exposed to diet-induced maternal VitD deficiency at three specific developmental stages: 1) in utero, 2) preweaning, or 3) in utero and preweaning. We hypothesized that exposure to maternal VitD deficiency disrupts reproductive function in exposed female offspring. To test this hypothesis, we assessed vaginal opening and cytology and ovary and pituitary function as well as gonadotropin and gonadal steroid levels in female offspring. The in utero, preweaning, and in utero and preweaning VitD deficiency did not affect puberty. However, all female mice exposed to maternal VitD deficiency developed prolonged and irregular estrous cycles characterized by oligoovulation and extended periods of diestrus. Despite similar gonadal steroid levels and GnRH neuron density, females exposed to maternal VitD deficiency released less LH on the evening of proestrus. When compared with control female offspring, there was no significant difference in the ability of females exposed to maternal VitD deficiency to respond robustly to exogenous GnRH peptide or controlled ovarian hyperstimulation. These findings suggest that maternal VitD deficiency programs reproductive dysfunction in adult female offspring through adverse effects on hypothalamic function.

胎児期および哺乳期のビタミンD欠乏は下垂体の機能にまで影響を及ぼしている。LHサージのピーク値が低くなってしまう。

5/6 痙攣性不全麻痺Bovine spastic paresis

起立難の牛をどうにかしてほしいと診療依頼があった。

Fig1. 痙攣性不全麻痺の成牛（左）と正常な成牛（右）

この状態は「痺れっぽ」とか呼称されているが病名は痙攣性不全麻痺Spastic paresisという。今までは治療の対象外の症例と諦めていたが、少し調べることにした。まずは例のごとくVeterinary manualから。

Spastic Paresis (Elso heel) in Cattle
“Palliative surgical treatment may be attempted, although ethical issues should be considered when breeding stock is involved.”
繁殖には使用しないことを前提に、一時的には外科処置の対象とされている。この病気は遺伝性疾患が疑われているらしい。

遺伝性疾患なら、OMIA(Online Mendelian Inheritance in Animals)を調べるのが鉄板だ。早速原因が特定されているのか調べてみた。

http://omia.angis.org.au/OMIA000928/9913/
遺伝様式、原因遺伝子は未だに特定されていない。

続いて、そこに掲載されている論文を調べてみた。

De Vlamynck C, Pille F, Vlaminck L

Vet. J. 2014 Nov;202(2):229-35

PMID: 25201252

Abstract

The aetiology, pathogenesis, diagnosis and treatment of bovine spastic paresis of the gastrocnemius muscle (BSP-G) have been investigated for several decades, but much remains to be elucidated. In some breeds, the proportion of atypical presentations of BSP involving the quadriceps muscle (BSP-Q) and/or several other muscles (mixed presentation, BSP-M) appears to be increasing. Differentiation between BSP-G, -Q and -M is challenging and existing surgical treatments are usually ineffective in cattle affected by one of the atypical forms of the disease. This paper reviews the current knowledge on BSP and addresses several areas where understanding of the disease is incomplete.

痙攣性不全麻痺の原因は主に腓腹筋が引き起こす痙攣で、後肢に好発する。子牛に稀に見られるほか、品種に関わらず3-7歳の牛で発生している（1%以下）。

外科手術は腓腹筋に分布する脛骨神経の切断術または腓腹筋の腱切断術が行われている。腱切断術では飛節の沈下が発生する。

日本でも挑戦している獣医師達がいるらしい。最近の文献には以下があった。

三浦萌ら、黒毛和種子牛における痙攣性不全麻痺の1例、日本家畜臨床学会誌, 32(1), 8-11, 2009
鷲谷裕昭ら、痙攣性不全麻痺発症後経過の長い初産牛に対して脛骨神経切除術を行った2症例、家畜診療, 59(6), 367-371, 2012

さて、今回の症例はどうするべきかな。畜主と相談してみよう。

Short communication: Evaluation of vaginal discharge following treatment with a progesterone insert

Fischer-Tenhagen C, von Krueger X, Heuwieser W

J. Dairy Sci. 2012 Aug;95(8):4447-51

PMID: 22818458

Abstract

Yellowish discharge after application of intravaginal progesterone releasing inserts is frequently observed in cows. The objective of this study was to compare the bacteriological contamination of the vagina and uterus before and after a treatment with a progesterone insert in heifers. Forty-two Holstein heifers received a progesterone releasing insert [Eazi-Breed controlled internal drug release (CIDR) insert; Pfizer Animal Health, Berlin, Germany] for 7d. The protruding tail had been removed from half of the inserts (no tail group: n=21; tail group: n=21). Nine heifers from the tail group lost the insert within the 7-d treatment interval and were excluded. Heifers identified in estrus were artificially inseminated on d 9 or 10. Vaginal discharge was scored on a 4-point scale [vaginal discharge score (VDS) 0 to 3] and vaginal swabs were taken for bacteriological examination on d 0 and 7 and the day of artificial insemination (AI). Furthermore, cytological and bacteriological samples were obtained from the uterus on d 7 and the day of AI. On d 0, coliforms and Streptococcus spp. were found in vaginal swabs of 21 heifers (64%). On d 7, all heifers showed purulent vaginal discharge (VDS 2 to 3). The VDS was higher in the tail group compared with the no tail group. Arcanobacterium pyogenes, coliforms, and Streptococcus spp. were isolated from the vaginal swabs in 32 of 33 (96%) heifers on d 7. On the day of AI, VDS had improved to 0 or 1 in 96% of the heifers. However, A. pyogenes, coliforms, and Streptococcus spp. were still isolated in 17 of 33 (53%) heifers from the vagina and in 32 of 33 (96%) heifers from the endometrium. Endometrial cytology revealed polymorphonuclear neutrophils (PMN) in 11 heifers (6 to 32% PMN). Five samples exceeded the threshold of 5% PMN, and 2 samples exceeded the 10% PMN threshold, indicative of subclinical endometritis. In conclusion, pyogenic bacteria were found in the vagina and uterus on d 7 and the day of AI after intravaginal progesterone treatment. The severity of the discharge was affected by the protruding tail of the insert.

CIDRの青い尻尾がVaginitisを誘発している恐れあり。同居牛が引っ張っている？その結果、炎症を起こしている。
Vaginitis（スコア2, 3）はd7では82%もいたが、授精時には10%しかいなかった。

こういう現場の視点の研究って良いと思う。